La pandémie de COVID-19 a douloureusement mis en évidence le besoin mondial de médicaments antiviraux efficaces capables de cibler non seulement le SARS-CoV-2, mais aussi un plus large éventail de coronavirus. Dans cette course contre la montre, la communauté scientifique a rapidement tourné son attention vers une partie essentielle de la machinerie moléculaire du virus, connue sous le nom de domaine NiRAN. Il s'agit d'une région enzymatique d'une importance cruciale pour la réplication du virus et commune à de nombreux coronavirus, ce qui en fait une cible extrêmement attrayante. Un médicament qui parviendrait à bloquer le domaine NiRAN pourrait agir comme une clé universelle pour le traitement de maladies existantes comme le COVID, mais aussi comme une première ligne de défense contre de futures pandémies causées par des agents pathogènes apparentés.

Il y a three ans, en 2022, la communauté scientifique a été secouée par l'annonce de la publication d'une étude (Yan et al.) qui, comme il semblait à l'époque, décrivait en détail le modèle structurel du fonctionnement de ce domaine. On s'attendait à ce que ce travail représente un pas de géant et fournisse une base solide pour le développement de nouvelles générations de médicaments. Cependant, il s'est vite avéré que cette percée tant attendue était construite sur des fondations erronées.

Un travail de détective scientifique révèle des erreurs cruciales

« Leur travail contient des erreurs critiques », a déclaré Gabriel Small, chercheur associé dans les laboratoires de Seth A. Darst et Elizabeth Campbell à la prestigieuse Université Rockefeller. « Les données ne soutiennent tout simplement pas les conclusions qu'ils ont tirées. » C'est précisément Small, avec ses collègues, qui, dans une nouvelle étude publiée dans la même revue de renom Cell, a démontré en détail pourquoi les scientifiques, malgré les affirmations précédentes, ne connaissent toujours pas le mécanisme d'action exact du domaine NiRAN. Cette découverte a des conséquences profondes, non seulement pour la communauté universitaire, mais aussi pour l'industrie pharmaceutique où des équipes ont peut-être déjà commencé à concevoir des médicaments antiviraux sur la base de fausses hypothèses. Elle sert également de puissant rappel de l'importance d'un examen et d'une validation scientifiques rigoureux.

« Il est absolument crucial que les modèles structurels soient précis pour la chimie médicinale, surtout lorsque nous parlons d'une cible essentielle pour les médicaments antiviraux qui fait l'objet d'un intérêt si intense dans l'industrie », souligne Elizabeth Campbell, directrice du Laboratoire de pathogenèse moléculaire. « Nous espérons que notre travail empêchera les équipes de développement d'essayer en vain d'optimiser un médicament autour d'une structure incorrecte. »

Une cible prometteuse et l'erreur qui a suivi

Au moment de la publication de l'article original en 2022, les laboratoires de Campbell et Darst étaient déjà profondément impliqués dans la recherche sur le domaine NiRAN et son importance en tant que cible thérapeutique. Les deux laboratoires étudient l'expression des gènes chez les agents pathogènes, et leur travail sur le virus SARS-CoV-2 est en partie axé sur la caractérisation des interactions moléculaires qui coordonnent la réplication virale.

Le domaine NiRAN joue un rôle clé dans un processus connu sous le nom de « coiffage » (en anglais capping) de l'ARN du virus. Ce processus place une structure protectrice au début du matériel génétique du virus, lui permettant de se répliquer avec succès et de survivre à l'intérieur de la cellule hôte. L'une des façons dont il y parvient est en utilisant une molécule appelée guanosine diphosphate (GDP), et ce processus a déjà été décrit en détail et sa structure est considérée comme résolue. Cependant, le domaine NiRAN peut également utiliser une molécule apparentée, la guanosine triphosphate (GTP), pour former la coiffe protectrice. Dans leur quête pour développer des médicaments antiviraux complets qui « éteindraient » complètement le domaine NiRAN, les scientifiques étaient extrêmement intéressés par la découverte des détails de ce second mécanisme, médié par le GTP.

Dans l'étude controversée de 2022, les chercheurs ont décrit une série précise d'étapes chimiques. Selon leur modèle, une molécule d'eau rompt une liaison pour libérer l'extrémité 5'-phosphate de l'ARN. Cette extrémité se lie ensuite à l'extrémité bêta-phosphate de la molécule de GTP, ce qui, avec l'aide d'un ion magnésium, entraîne le transfert de la partie restante du GTP sur l'ARN, formant ainsi une coiffe protectrice qui permet au virus de continuer à se multiplier. Comme preuve irréfutable, l'équipe a fourni une image obtenue par cryo-microscopie électronique (cryo-EM), une technique de pointe qui permet la visualisation de molécules à une résolution quasi atomique, et qui aurait surpris le processus « en flagrant délit ». Pour « geler » cette étape clé, ils ont utilisé un analogue synthétique du GTP, la molécule GMPPNP.

Les signaux d'alarme et le long chemin vers la vérité

Gabriel Small a lu l'article avec un grand intérêt. « Dès qu'ils l'ont publié, j'ai essayé de télécharger leurs données », se souvient-il. Mais les données n'étaient pas là. Dans le monde de la biologie structurale, où la disponibilité immédiate des données est la norme, c'était le premier signal d'alarme. Des mois plus tard, lorsqu'il a finalement eu accès aux données, il a commencé à découvrir des défauts importants. « J'ai essayé de créer une carte en utilisant leurs données et j'ai réalisé qu'il y avait de sérieux problèmes », dit Small. Il a fait part de ses préoccupations à Campbell et Darst, qui ont partagé son évaluation.

« Quelque chose n'allait manifestement pas », dit Campbell. « Mais nous avons décidé d'accorder le bénéfice du doute à l'autre équipe et de retraiter nous-mêmes toutes leurs données à partir de zéro. »

Un travail fastidieux s'ensuivit, avec Small à sa tête. En analysant image par image, il a comparé le modèle atomique publié avec la carte de densité réelle de la cryo-EM et a découvert quelque chose d'étonnant : les molécules clés que Yan et ses collègues prétendaient avoir vues – en particulier, l'analogue du GTP, le GMPPNP, et l'ion magnésium dans le site actif du domaine NiRAN – n'étaient tout simplement pas là. Il n'existait aucune donnée d'imagerie pour confirmer leur présence. De plus, le positionnement de ces molécules dans le modèle original violait les règles de base de la chimie, provoquant de graves collisions atomiques et des interactions de charge irréalistes. Small a également effectué des tests supplémentaires avancés conçus pour identifier les particules rares, mais eux aussi sont restés vains. Il n'a pu trouver aucune preuve pour étayer le modèle présenté par Yan et ses collègues.

L'importance de la correction scientifique et le regard vers l'avenir

Après que les chercheurs de Rockefeller ont confirmé leurs résultats, ils ont envoyé leur correction à la revue Cell. « Il était très important que nous publiions notre manuscrit correctif dans la même revue qui a publié le modèle original », souligne Campbell, notant que les corrections d'articles de premier plan sont souvent négligées si elles sont publiées dans des revues de moindre importance. Sinon, la confusion dans le domaine scientifique pourrait causer des problèmes qui s'étendent bien au-delà des paillasses de laboratoire. C'est un rappel coûteux que la recherche biomédicale fondamentale rigoureuse n'est pas seulement un exercice académique, mais qu'elle est cruciale pour de réels progrès en médecine.

« Les entreprises gardent leurs cartes près de leur poitrine, mais nous savons que plusieurs groupes industriels étudient ce domaine », ajoute Campbell. « Des efforts basés sur un modèle structurel erroné pourraient entraîner des années de temps et de ressources perdus. » Cette situation souligne le rôle essentiel du processus d'évaluation par les pairs et la nature autocorrectrice de la science. Bien que des erreurs puissent se produire, la transparence et la volonté de corriger sont essentielles pour maintenir l'intégrité et le progrès. La quête d'une compréhension complète du domaine NiRAN se poursuit, maintenant avec une image plus claire de ce que l'on ne sait pas, ce qui ramène les scientifiques un pas en arrière, mais les met sur la bonne voie vers l'objectif final – un puissant médicament antiviral du futur.

Source : Rockefeller University